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Un equipo de científicos de Stanford Medicine ha identificado una molécula de origen natural que podría facilitar el desarrollo de nuevos medicamentos para la pérdida de peso. Los primeros experimentos en animales sugieren que esta molécula puede suprimir el apetito y favorecer la pérdida de grasa de manera similar al semaglutida, el principio activo de Ozempic, pero con la posibilidad de evitar algunos de los efectos secundarios problemáticos asociados con este fármaco.
La molécula, conocida como BRP, actúa de manera diferente a los tratamientos existentes. En lugar de afectar a varios órganos del cuerpo, parece tener un efecto más selectivo en una parte del cerebro responsable del control del hambre y el metabolismo. Este enfoque más focalizado podría ayudar a las personas a perder peso sin experimentar problemas como náuseas, estreñimiento o pérdida significativa de masa muscular.
Los investigadores descubrieron la BRP con la ayuda de inteligencia artificial, que les permitió examinar miles de compuestos biológicos posibles. Los resultados fueron lo suficientemente prometedores como para que los científicos comenzaran a prepararse para el siguiente paso importante: determinar si la molécula es segura y efectiva en humanos.
"Los receptores que se dirigen con el semaglutida se encuentran en el cerebro, pero también en el intestino, el páncreas y otros tejidos", explicó la profesora asistente de patología Katrin Svensson, PhD. "Por eso Ozempic tiene efectos generalizados, incluyendo la ralentización del movimiento de los alimentos a través del tracto digestivo y la reducción de los niveles de azúcar en sangre. En contraste, la BRP parece actuar específicamente en el hipotálamo, que controla el apetito y el metabolismo".
El hipotálamo es una región pequeña pero esencial ubicada en lo profundo del cerebro. Entre sus muchas responsabilidades, ayuda a regular el hambre, el uso de energía, la temperatura corporal y otras funciones necesarias para mantener el equilibrio interno del cuerpo. Debido a su papel central en el control del apetito, es un objetivo importante para los investigadores que desarrollan tratamientos para la obesidad.
El semaglutida actúa imitando una hormona llamada péptido similar al glucagón 1, o GLP-1. Esta hormona ayuda a regular el azúcar en sangre y envía señales que influyen en el hambre y la sensación de saciedad. Sin embargo, los receptores de GLP-1 están distribuidos en varias partes del cuerpo, lo que ayuda a explicar por qué los medicamentos que los activan pueden producir efectos más allá de la simple supresión del apetito.
BRP parece seguir un camino diferente. Aunque influye en algunas de las mismas funciones metabólicas generales que el semaglutida, activa diferentes poblaciones de células cerebrales. Los científicos creen que esta distinción podría permitir un control más preciso del hambre, al tiempo que reduce los efectos no deseados en otras partes del cuerpo. Svensson, quien fue autor principal del estudio publicado en la revista Nature, también ha cofundado una empresa para avanzar en BRP hacia ensayos clínicos en humanos. La investigación estuvo liderada por la científica investigadora principal Laetitia Coassolo, PhD.
Cómo la inteligencia artificial descubrió una molécula oculta. Encontrar BRP requirió resolver un problema que ha complicado durante mucho tiempo la búsqueda de nuevas hormonas. El cuerpo humano produce enormes cantidades de pequeños fragmentos de proteínas, pero solo una fracción tiene funciones biológicas importantes. Identificar aquellos que influyen en el apetito o el metabolismo puede ser extremadamente difícil. Muchas hormonas comienzan como proteínas más grandes e inactivas conocidas como prohormonas. Enzimas especializadas cortan estas proteínas en piezas más pequeñas llamadas péptidos. Algunos de esos péptidos se convierten en mensajeros químicos que ayudan a coordinar procesos como el metabolismo energético, el apetito y la función de los órganos.
Una sola prohormona puede ser cortada en varios lugares diferentes, lo que potencialmente produce numerosos péptidos con efectos distintos. El desafío radica en determinar qué fragmentos son biológicamente útiles y cuáles son simplemente residuos del procesamiento normal de proteínas. Las importantes hormonas péptidas (que son relativamente raras) pueden ser difíciles de distinguir de la mucho más amplia colección de fragmentos de proteínas ordinarias. Los enfoques tradicionales a menudo implican la extracción de proteínas de tejidos biológicos y su análisis mediante técnicas como la espectrometría de masas. Este método identifica moléculas al medir características relacionadas con su masa, pero la gran cantidad de péptidos posibles hace que la búsqueda de nuevas hormonas sea un proceso exigente.
El equipo de Stanford decidió abordar el problema de manera diferente. Se concentraron en una enzima llamada convertasa de prohormonas 1/3, que corta prohormonas en secuencias específicas de aminoácidos y que previamente se ha relacionado con la obesidad humana. Los aminoácidos son los bloques de construcción moleculares de las proteínas, y su disposición ayuda a determinar dónde pueden cortarlos las enzimas.
Una de las hormonas producidas a través de este proceso es el GLP-1, la misma hormona cuyos efectos imita el semaglutida. Los investigadores razonaron que otros péptidos generados mediante un procesamiento similar también podrían ayudar a regular el apetito y el uso de energía.
Para acelerar la búsqueda, los científicos crearon un algoritmo informático llamado Peptide Predictor. En lugar de aislar y examinar físicamente cientos de miles de péptidos, el programa analizó aproximadamente 20,000 genes que codifican proteínas humanas, buscando secuencias donde la enzima probablemente realizaría cortes.
El equipo luego refinó los resultados concentrándose en genes asociados con proteínas que se liberan fuera de las células, una característica común de las hormonas. También exigieron que cada proteína candidata contuviera al menos cuatro sitios de corte potenciales. Estos filtros redujeron una enorme colección de posibilidades a 373 prohormonas, lo que hizo que las pruebas experimentales fueran mucho más prácticas.
"El algoritmo fue absolutamente clave para nuestros hallazgos", afirmó Svensson. Peptide Predictor estimó que la enzima podría producir 2,683 péptidos distintos a partir de esas 373 proteínas. De esta colección, Svensson y Coassolo seleccionaron candidatos que parecían particularmente propensos a influir en la actividad cerebral.
Los investigadores finalmente probaron 100 péptidos, incluido el GLP-1, utilizando células nerviosas cultivadas en el laboratorio. Su objetivo era encontrar sustancias capaces de estimular la actividad neuronal, un indicio temprano de que un péptido podría influir en procesos cerebrales importantes.
El GLP-1 mostró un rendimiento destacado en las pruebas de laboratorio, aumentando la actividad neuronal a tres veces el nivel observado en las células de control no tratadas. Sin embargo, un péptido previamente no reconocido produjo una respuesta aún más sorprendente. Consistiendo en solo 12 aminoácidos, aumentó la actividad neuronal diez veces en comparación con los controles.
Los investigadores nombraron a la molécula BRP, en referencia a la proteína más grande de la que se origina, BPM/proteína inducible por ácido retinoico específica de neuronas 2, o BRINP2 (péptido relacionado con BRINP2). Esa respuesta inusualmente poderosa convirtió a BRP en un candidato prometedor para una mayor investigación. La siguiente pregunta era si estimular células cerebrales cultivadas en laboratorio se traduciría en cambios significativos en el apetito y el peso corporal en animales vivos.
En experimentos con animales, la ingesta de alimentos disminuyó hasta un 50%.
El equipo de investigación probó el BRP en ratones delgados y en mini cerdos, que reflejan de manera más precisa el metabolismo y los patrones de alimentación humanos en comparación con los ratones. Antes de alimentar a los animales, los investigadores administraron el BRP mediante una inyección en el músculo.
Los resultados fueron sorprendentes. Durante la hora siguiente, los animales tratados consumieron hasta un 50% menos de alimento del esperado, lo que sugiere que el BRP podría influir de manera significativa en el hambre. Posteriormente, los científicos examinaron si el tratamiento repetido podría producir cambios sostenidos en el peso corporal. Ratones obesos recibieron inyecciones diarias de BRP durante 14 días. Al finalizar el experimento, los ratones tratados habían perdido un promedio de 3 gramos, mientras que los ratones de control no tratados habían ganado aproximadamente 3 gramos.
Es importante destacar que casi toda la pérdida de peso de los ratones tratados con BRP provino de la grasa corporal y no del músculo. Preservar la masa muscular es un objetivo crucial en el tratamiento de la obesidad, ya que el tejido muscular apoya la fuerza, la movilidad y la salud metabólica. Además, los animales tratados mostraron mejoras en la tolerancia a la glucosa y la insulina. Estas mediciones reflejan cuán eficazmente el cuerpo maneja el azúcar y responde a la insulina, la hormona que ayuda a mover la glucosa desde el torrente sanguíneo hacia las células.
En conjunto, los hallazgos sugieren que el BRP podría influir tanto en el apetito como en la salud metabólica, aunque aún se desconoce si las personas experimentarían beneficios comparables.
Uno de los aspectos más intrigantes del descubrimiento es la posibilidad de que el BRP pueda proporcionar beneficios para la pérdida de peso mientras evita algunos de los efectos no deseados asociados con el semaglutida y medicamentos similares. Para investigar los posibles efectos secundarios, los investigadores monitorearon el comportamiento y las respuestas físicas de los ratones y cerdos tratados. No encontraron diferencias significativas en el movimiento, el consumo de agua, el comportamiento relacionado con la ansiedad o la producción fecal en comparación con los animales de control.
La ausencia de cambios en la producción fecal fue especialmente interesante, ya que el estreñimiento es un efecto secundario conocido de medicamentos como Ozempic. Los experimentos también mostraron que el BRP promovió la pérdida de grasa sin la pérdida sustancial de músculo que puede acompañar a algunos tratamientos de reducción de peso.
La náusea es otra preocupación común asociada a los medicamentos GLP-1 existentes, aunque los experimentos en animales no pueden establecer completamente si el BRP podría prevenir ese síntoma en las personas. Las pruebas en humanos serán esenciales para determinar el perfil real de efectos secundarios de la molécula.
Investigaciones adicionales sobre la actividad cerebral y otras respuestas fisiológicas reforzaron la idea de que el BRP actúa de manera diferente al semaglutide. El péptido activó vías neuronales y metabólicas distintas en lugar de simplemente replicar los efectos del GLP-1. Esta diferencia podría explicar por qué los investigadores observaron una fuerte supresión del apetito sin varios de los cambios conductuales y digestivos que estaban monitoreando.
A pesar de los hallazgos alentadores, el BRP aún se encuentra en una etapa temprana de desarrollo. Los investigadores necesitan comprender más sobre cómo la molécula se comunica con las células y cómo sus efectos podrían mantenerse durante períodos más prolongados. Una de las prioridades es identificar los receptores en la superficie celular que reconocen al BRP. Los receptores son proteínas especializadas que responden a señales químicas particulares, permitiendo que las células detecten mensajes y desencadenen respuestas biológicas apropiadas. Determinar qué receptores activa el BRP podría ayudar a explicar sus efectos sobre el hambre y el metabolismo.
El equipo también desea investigar formas de extender la actividad de la molécula dentro del cuerpo. Los péptidos pueden descomponerse relativamente rápido, lo que podría requerir inyecciones frecuentes. Una versión de BRP de acción más prolongada podría hacer que el tratamiento sea más conveniente si eventualmente se demuestra su efectividad en las personas.
El desafío final será establecer si sus aparentes ventajas en animales se traducen en beneficios significativos para los pacientes. Los ensayos clínicos necesitarán evaluar su seguridad, efectividad, dosis apropiada y posibles efectos secundarios antes de que pueda convertirse en un tratamiento práctico para la obesidad. "La falta de medicamentos efectivos para tratar la obesidad en humanos ha sido un problema durante décadas", comentó Svensson. "Nada de lo que hemos probado anteriormente se compara con la capacidad del semaglutide para disminuir el apetito y el peso corporal. Estamos muy ansiosos por saber si es seguro y efectivo en humanos".
Científicos de la Universidad de California, Berkeley; la Universidad de Minnesota; y la Universidad de Columbia Británica también participaron en la investigación.
El apoyo financiero para esta investigación provino de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, a través de las subvenciones R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 y GM113854. Además, se contó con el respaldo del Programa de Investigación Traslacional SPARK de Stanford, Stanford Bio-X, el Instituto de Investigación en Salud Materno-Infantil de Stanford, la Asociación Americana del Corazón, una beca del Decano de Medicina de Stanford, la Fundación Carlsberg y la Alianza de Rendimiento Humano Wu Tsai.
Los investigadores Katrin J. Svensson y Laetitia Coassolo son mencionados como inventores en patentes relacionadas con el uso de péptidos BRP para tratar trastornos metabólicos. Svensson también es cofundador de Merrifield Therapeutics.
Esta investigación se enmarca dentro de un contexto más amplio que incluye temas de salud y medicina, enfermedades del corazón, farmacología, dietas y pérdida de peso, medicina personalizada, obesidad, productos farmacéuticos, medicina alternativa y fitness.
En relación a las enfermedades del corazón, la farmacología y la medicina personalizada, se han explorado términos relevantes como "fármaco antiobesidad", "estímulo cerebral profundo", "grasa trans", "cerebro humano", "Weight Watchers", "resistencia a antibióticos" y "médula espinal".
La fuente de esta historia incluye materiales proporcionados por Stanford Medicine. Es importante señalar que el contenido puede ser editado por cuestiones de estilo y extensión.
La referencia del artículo publicado es la siguiente: Laetitia Coassolo, Niels B. Danneskiold-Samsøe, Quennie Nguyen, Amanda Wiggenhorn, Meng Zhao, David Cheng-Hao Wang, David Toomer, Jameel Lone, Yichao Wei, Aayan Patel, Irene Liparulo, Deniz Kavi, Lianna W. Wat, Saranya Chidambaranathan Reghupaty, Julie Jae Kim, Tina Asemi, Ewa Bielczyk-Maczynska, Veronica L. Li, Maria Dolores Moya-Garzon, Nicole A. J. Krentz, Andreas Stahl, Danny Hung-Chieh Chou, Liqun Luo, Katrin J. Svensson. "Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide". Nature, 2025; 641 (8061): 192 DOI: 10.1038/s41586-025-08683-y.
Fuente original: ScienceDaily.
